Её мать, Мабель Орейро, работала раньше парикмахером (сейчас домохозяйка), отец, Карлос Орейро, и в настоящее время занимается коммерцией. Старшая сестра Адриана, владеет магазином одежды.

Когда Наталии было 8 лет, она начала учиться актёрскому мастерству. В 12 начала сниматься в уругвайской рекламе. В 14 была выбрана главной помощницей в шоу Шуши (Xuxa — знаменитая бразильская певица и телеведущая), из многих претендентов других стран, и, таким образом, она сопровождала Шушу в её путешествиях и представляла её на особых событиях.

После этой съёмки Наталия пошла работать в TeLeFе (Теле вера, доверие), где Густаво Янкелевич предложил ей главную роль в картине «Аргентинец в Нью-Йорке». Фильм имел большой успех. В это же время и при поддержке Янкелевича Наталия выпустила свой первый диск «Natalia Oreiro», благодаря которому она стала ещё более известна, и вскоре он стал золотым.

Следующая роль, которая досталась Наталии на TeLeFe — роль Милагрос/Чолито в сериале «Дикий ангел». По словам актрисы, она сама принимала активное участие в создании образа Милагрос придумывала сценарий. Именно эта роль принесла актрисе славу и любовь многочисленных фэнов по всему миру. К тому же сериал «Дикий ангел» победил на конкурсе «Viva 2000» в Израиле.

6 августа 2000 г. Наталия выпустила свой второй диск — «Tu Veneno» («Твой Яд»). Это ещё одно её большое достижение уругвайской красавицы.

В середине 2000 г. после 6 лет близких отношений Наталия пережила тяжелый разрыв с Пабло Эчарри. Тем не менее, она дает в это время большое количество концертов и постоянно находится в разъездах. В одном из концертных туров она снимается в клипе к песне «Como te Olvido». Певица сняла его в замке Дракулы, одетая в шикарное средневековое платье.

В 2001 г. Наталия Орейро познакомилась с 44-летним лидером рок-группы Dividios Рикардо Мольо, а в начале 2002 г. они сыграли свадьбу. Супруги обменялись татуировками на безымянном пальце и поклялись друг другу в вечной любви. По словам Наталии, Рикардо вывел её из страшной депрессии и научил её заново радоваться

В 16 лет Наталия отправилась в Буэнос-Айрес, чтобы принять участие в кастингах на роли в сериалах. Победить на кастингах ей удалось не сразу, но в конце концов она сделала это: на одном из них ей досталась роль статистки в фильме «Непокорное сердце», где она познакомилась с Пабло Эчарри (Pablo Echarri).

После этого у Наталии была маленькая роль в сериале «Милая Анна» и одна из главных ролей в сериале «Модели 90-60-90». Но настоящий успех и слава пришли к актрисе благодаря съемкам в сериале «Богатые и знаменитые», где её партнёром был Диего Рамос.